Journal Club: предуктал forever (инсулинорезистентная КМП)

[AOkhotin]

Хочу предложить пересказ статьи в последнем номере JACC.

Insulin-Resistant Cardiomyopathy
Clinical Evidence, Mechanisms, and Treatment Options
Ronald M. Witteles, MD* and Michael B. Fowler, MB, FACC

Division of Cardiovascular Medicine, Stanford University School of Medicine, Stanford, California.

Manuscript received June 15, 2007; revised manuscript received October 4, 2007, accepted October 22, 2007.

http://content.onlinejacc.org/cgi/conte ... ct/51/2/93

Инсулинорезистентная кардиомиопатия

Связь между инсулинорезистентностью и сердечной недостаточностью известна давно. Однако обычно считается, что это обусловлено высокой частотой ИБС у больных сахарным диабетом 2 типа и развитием вторичной инсулинорезистентности при тяжелой сердечной недостаточности. Авторы предлагают более фундаментальную связь между этими двумя состояниями и описывают кардиомиопатию, причиной которой является именно инсулинорезистентность (а не сахарный диабет или ИБС на его фоне).

Эпидемиология

Эпидемиологические данные говорят о том, что зависимость между сахарным диабетом и сердечной недостаточностью оказывается более значимой, если исключить больных с ИБС. Среди больных с неишемической кардиомиопатией распространенность сахарного диабета и инсулинорезистетности значительно повышена. Каждое увеличение уровня гликозилированного гемоглоибна (гемоглобин A1c) на 1% сопровождается ростом риска сердечной недостаточности на 8%, даже после учета влияния ИБС. Систолическая дисфункция левого желудочка и тяжелая сердечная недостаточность намного чаще встречаются не только у больных сахарным диабетом, но и при самой по себе инсулинорезистетнтости. Инсулинорезистентность у больных с неишемическими кардиомиопатиями встречается чаще и выражена сильнее, чем у больных с сердечной недостаточностью ишемического происхождения.

Для сахарного диабета и инсулинорезистентности очень характерна диастолическая дисфункция, которая может уменьшаться после устранения гипергликемии. По данным авторов, частота сахарного диабета и инсулинорезистентности у больных с неишемической кардиомиопатией составляет 59%, тогда как среди всех больных с сердечной недостаточностью — 43%.

Мало того, эпидемиологические данные указывают на то, что инсулинорезистентность и сердечная недостаточность не просто сопутствуют друг другу, а что первая предшествует второй. Появление маркеров инсулинорезистентности отмечалось за 20 лет до развития сердечной недостаточности.

Инсулинорезистетность и сахарный диабет при сердечной недостаточности служат неблагоприятными прогностическими факторами, независимыми от фракции выброса, максимального потребления кислорода и других параметров. При этом среди больных с неишемической кардиомиопатией неблагоприятное прогностическое значение сахарного диабета в 7 раз выше, чем среди больных с сердечной недостаточностью на фоне ИБС.

Однако при этом лечение, особенно b-адреноблокаторы, более эффективно у больных с инсулинорезистентностью. Так, вероятность значительного улучшения сократимости под действием карведилола в 3 раза выше у больных с неишемической кардиомиопатией, чем у больных с ИБС. Причем, эффективность лечения по некоторым данным пропорциональна выраженности инсулинорезистетности. Это особенно любопытно с учетом того, что карведилол — единственный b-адреноблокатор, не усугубляющий инсулинорезистентность.

Патогенез

Сердце расщепляет 5 кг АТФ в сутки, при этом весь запас АТФ при нормальной работе сердца полностью расщепляется за 13 с. Для получения таких количеств АТФ сердце потребляет три субстрата: свободные жирные кислоты, глюкозу и лактат. Свободные жирные кислоты — наиболее выгодный источник энергии (больше всего АТФ на одну молекулу). Однако в стрессовых условиях основным источником энергии становится глюкоза, поскольку она позволяет получить максимум АТФ на одну молекулу кислорода. Это обусловлено не только чисто биохимическими соотношениями, но и тем, что свободные жирные кислоты способствуют синтезу распрягающих белков, то есть белков, которые нарушают электрохимическое сопряжение на мембране митохондрий за счет прохождения протонов по градиенту без образования АТФ. Накопление свободных жирных кислот в кардиомиоцитах приводит к отложению триглицеридов и их липотоксическому действию.

В норме любой стресс (увеличение посленагрузки, ишемия) переводят метаболизм миокарда на глюкозу и препятствуют поступлению свободных жирных кислот в кардиомиоциты. При инсулинорезистетности этого не происходит: сердце продолжает питаться свободными жирными кислотами в условиях, когда их метаболизм неэффективен из-за гипоксии. За счет этого потребность миокарда в кислороде возрастает. Данные ПЭТ с 18F-дезоксиглюкозой и перфузионной сцинтиграфии миокарда показывают, что при неишемической кардиомиопатии захват глюкозы снижен несмотря на адекватную перфузию. Этого не наблюдается у больных с неишемической кардиомиопатией и нормальной чувствительностью к инсулину.

Эксперименты на животных показывают, что инсулинорезистетность вызывает развитие кардиомиопатии и сердечной недостаточности. При этом разнообразные меры (от воздействия веществ, до нокаута генов), направленные на подавление метаболизма жирных кислот или на активацию метаболизма глюкозы, предотвращают развитие сердечной недостаточности у животных с инсулинорезистетностью и сахарным диабетом. Интересно, что на некоторых моделях сахарного диабета воздействие на инсулинорезистетность (физические нагрузки, метформин, троглитазон) предотвращало развитие кардиомиопатии, тогда как устранение гипергликемии без воздействия на инсулинорезистетность (производные сульфонилмочевины) такого действия не оказывало.

Имеется существенная связь между адренергической стимуляцией и инсулинорезистетностью. Для хронической адренергической гиперстимуляции (феохромоцитома, экспериментальные модели) характерны те же гистологические изменения миокарда, что для неишемической каридомиопатии на фоне инсулинорезистетности. Катехоламины усугубляют инсулинорезистетность и служат антагонистами инсулина. По-видимому, в основе такого их действия лежит подавление захвата глюкозы и активации рецепторов инсулина.

Лечение

Многие стандартные способы лечения сердечной недостаточности повышают чувствительность к инсулину даже в отсутствие сердечной недостаточности. В частности, инсулинорезистентность уменьшается при физических нагрузках, отказе от курения, похудении. Благоприятное действие на метаболизм глюкозы оказывают ингибиторы АПФ, блокаторы ангиотензиновых рецепторов и ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Бета-адреноблокаторы усугубляют инсулинорезистетность, единственный b-адреноблокатор, который не влияет или даже слегка повышает чувствительность к инсулину — карведилол. Возможно, именно это лежит в основе его победы в вызвавшем столько кривотолков исследовании COMET.

Однако это все о старом. Что же нового предлагают авторы для лечения инсулинорезистентной кардиомиопатии? Метаболические средства и средства для лечения сахарного диабета.

Средства для лечения сахарного диабета. Среди средств для лечения сахарного диабета наиболее привлекательны, конечно, средства повышающие чувствительность тканей к инсулину: метформин и тиазолидиндионы. Авторы сожалеют, что метформин при сердечной недостаточности может вызывать лактатацидоз и указывают на какое-то исследование, в котором метформин не улучшал метаболизм глюкозы по данным ПЭТ. [Тут я с авторами сильно не согласен: (1) лактацидоз вне почечной недостаточности — осложнение крайне редкое; (2) по следам истории с росиглитазоном был проведен большой метаанализ (BMJ 2007;335:497), из которого был сделан единственный вывод: Current evidence suggests that metformin is the only antidiabetic agent not associated with any measurable harm in patients with diabetes and heart failure. Кроме того, насколько я помню, метформин — это единственный препарат? в отношении которого есть данные, что он уменьшает риск сахарного диабета у больных с нарушением толерантности к глюкозе (то есть с инсулинорезистентностью)]. Тиазолидиндионы после истории с росиглитазоном получили black box warning и пока еще не реабилитированы.

И наконец, десерт: метаболики. Именно эти препараты должны воздействовать на основное патогенетическое звено инсулинорезистентной кардиомиопатии.

Среди метаболиков наиболее перспективным авторы называют триметазидин. Помимо патогенетической обоснованности, есть и клинические данные: авторы указывают на исследование, в котором триметазидин значительно улучшал переносимость физической нагрузки, фракцию выброса и объемы левого желудочка при добавлении к обычному лечению (J Am Coll Cardiol. 2006 Sep 5;48(5):999). Скептики заметят, что в исследовании было 55 больных, а не 65, как пишут авторы, но сути это не меняет. При этом любопытно, что эффект триметазидина был наиболее выражен в подгруппе больных с неишемической сердечной недостаточностью. Основной недостаток триметазидина — он не одобрен ФДА.

Второй метаболик — пергексилин. Он используется в некоторых странах, как антиангинальный препарат. Есть данные, что он значимо улучшает фракцию выброса левого желудочка, максимальное потребление кислорода и качество жизни. Однако он гепатотоксичен и вызывает периферическую нейропатию.

Третий метаболик — ранолазин. Что немаловажно, он одобрен ФДА. Однако он не подходит по другим причинам: действие на метаболизм очень слабое, он уменьшает внутриклеточное содержание кальция и удлиняет QT (хотя прямых данных об аритмогенном действии пока нет).

Еще есть L-карнитин, но данных по нему совсем мало и они получены в основном в экспериментах на животных.

[Alexeev Denis]

Возможное резюме - не все, что написано по-ангицки имеет достаточный эвиденс...

[AOkhotin]

Мне показалась все это очень интересным на фоне той бесконечной статистической мути, которая разводится уже много лет по поводу метаболического синдрома. Здесь это уже конкретная болезнь, со своим собственным образом.

Что касается предуктала, то мне кажется может выйти любопытно. Плохие антиангинальные средства уже не раз находили довольно неожиданное применение: кордарон, дипиридамол. Да и b-адреноблокаторы ведь не сразу догадались использовать при сердечной недостаточности.

Так что, как бы не пришлось, посыпая голову пеплом, назначать больным столь необъяснимо любимый ими предуктал...

[Michael Maysky]

Замечательный пересказ очень интересной статьи. Тема, я вполне согласен, что Предуктал может оказаться ценным - но не странно ли, что до сих пор тысячи больных были исследованы, а конкретного улучшения по СН еще не обнаружили? Впрочем, без соответствующего большого исследования сие все равно не прояснится. Будем ждать.
По-моему, исследования по СН с ранолазином идут.

[Николай Андреевич]

Уважаемый Артемий Никитич,

Большое спасибо за потраченный труд по переводу. Судя по всему, Вы поскромничали, поскольку имеете ранний доступ не только к Eur. J. Echocardiography, но и JACC.

Вот интересно, на чьи деньги было организовано столь малочисленное исследование. Не просматриваются ли там уши компании Серьвье?

Это особенно любопытно с учетом того, что карведилол — единственный b-адреноблокатор, не усугубляющий инсулинорезистентность

.

Это, возможно оттого, что катехоламины 1) снижают выделение инсулина бета-клетками через альфа-2-адренорецепторы и 2) ингибируют захват глюкозы мышечными и жировыми клетками за счет стимуляции бета-адренорецепторов. Поэтому, карведилол, воздействуя на оба типа рецепторов, не усугубляет инсулинорезистентность. Хочу заметить, что мой не очень обширный опыт работы с другим альфа-бета-адреноблокатором – лабеталолом, дает сходные результаты.